科普｜新冠肺炎抗体很复杂，并非机体产生抗体就能控制住病毒

2月13日晚9时，在湖北省新型冠状病毒肺炎疫情防控工作指挥部召开第23场新闻发布会上，武汉金银潭医院院长张定宇介绍，目前，该院正开展恢复性血浆治疗的尝试，已看出一些好的苗头。张定宇呼吁，康复期患者体内有大量的抗体，希望康复期患者伸出胳膊，捐献宝贵血浆，拯救危重患者。

无论是政府部门、科研团队还是普通民众，大家都在期盼抗体药物的出现，而SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践，直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。

2月14日，在中国科协组织的媒体线上采访中，中国医学科学院基础医学研究所副所长、北京协和医学院免疫学系常务副主任黄波向澎湃新闻（www.thepaper.cn）表示，诚然，抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一，针对病毒的中和性抗体（neutralizing antibody）一旦产生，不但量大而且持久，从而高度有效地阻断病毒进入细胞内，而病毒不能进入细胞，就不能繁殖、扩增，细胞外的病毒就会逐渐自身分解，抗体神奇之处也就在于此。

“如果将灭活的病毒颗粒直接注射体内，引发机体产生针对病毒的抗体，这便是传统的疫苗。”黄波介绍说，当前新冠病毒的疫苗研发，也是遵循这一基本原理，但只要机体产生出抗体，就能控制住病毒，这种想法是一种错觉，真实情况并非如此，有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。

事实上，许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生，为什么这些抗体不能控制住病毒？

“这是由于抗体的复杂性所导致。”黄波强调，对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，需要有足够的认识，这对于疫苗研发也有重要的指导意义，因为接种疫苗的目的是让机体产生抗体，并且产生的是针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体，产生抗体很容易，但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易，这给疫苗研发带来巨大挑战，应持谨慎的态度，开展深入细致的工作。

针对抗体的复杂性和利弊问题黄波作了具体的科普解读：

相同病毒与多种抗体生成

黄波介绍说，机体有20种氨基酸，化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一起，形成长链，这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子，呈现树杈样Y字型结构，树杈部分识别、结合抗原。自然界存在各种各样的异己蛋白质，抗体要识别它们，其树杈部分也相应是各种各样的（生物学称树杈部分为抗体的可变区），乃至形成各种各样的抗体，但这些不同的抗体的树干部分基本是相同的（生物学称之为抗体的恒定区）。

新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心，被核衣壳蛋白包裹，再外面是一层包膜，包膜上有spike蛋白（放大后形状类似钉子）、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质外，病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其它病毒蛋白的生成（这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中，不存在于病毒颗粒中）。

而所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质，对于任何一种异己的蛋白质，机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此，新型冠状病毒感染人群，个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。

大部分抗体缺乏抗病毒效应

既然机体产生了针对病毒的多种抗体，那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用？

黄波给出的答案是否定的。

抗体要发挥抗病毒的作用，前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是，非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中，而存在于被感染的细胞内，因此，针对这一大类病毒蛋白质的抗体，其实是没有抗病毒作用的。

那么，抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质，是否就有抗病毒作用？

“所谓针对，通俗讲就是一个萝卜一个坑，这种抗体特异性地结合这种蛋白质。”黄波认为，只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新型冠状病毒表面是一层包膜，针对包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法接触到，因此，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。

“总之，病毒颗粒感染机体后，体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体，但大多数抗体其实没有抗病毒的作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才可能有抗病毒作用。”黄波说。

抗体抗病毒不利的方面

黄波指出，抗体发挥作用的途径分为两类：中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞，即“御敌于国门外”；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬、清除病毒，即“杀敌于国门内”。

但有一种情况是，病毒借助表面抗体，可以将免疫细胞转变为病毒的中间体，以逃逸免疫杀伤。

黄波介绍说，非中和性表面抗体与病毒结合，病毒会被巨噬细胞吞入，病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面，随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动，在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合，而溶酶体内含有各种各样的水解酶，能够水解病毒，从而消灭了病毒。

但值得注意的是，在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时，病毒也在进化，在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是，在内吞体与溶酶体融合之前，病毒就逃离内吞体。如何逃离呢？内吞体包裹病毒后，内吞体囊腔内液体逐渐酸化（pH值降低），病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜，裸露出病毒核酸，并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中，在细胞浆中病毒核酸可以进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。

黄波指出，病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是，病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。

“新型冠状病毒对肺部细胞的损伤，一般不会直接导致病人的死亡，导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活，释放出大量促炎因子，典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等，形成所谓的细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。”黄波说，CRS的病理损伤主要表现在毛细血管，使毛细血管内的血液填充肺泡，即发生炎症风暴。

引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放？

黄波说，巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染巨噬细胞，能够迅速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子，但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞的激活就格外强烈，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴。

非中和性表面抗体的效果取决于时相

既然病毒在巨噬细胞中繁殖，存在给机体带来巨大危害的风险，那么非中和表面抗体是不是完全不好呢？

“答案也不是，取决于时相。”黄波说，在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞各方面功能完好，吞噬抗体介导的病毒，更多的是在溶酶体中将其水解，即便有部分病毒逃逸至胞浆，巨噬细胞启动的干扰素信号通路，也能够有效抑制病毒的复制和扩增。

在病毒感染的中后期，巨噬细胞不仅感受病毒的信号，而且感受各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能出现变化，病毒则利用可乘之机，一方面逃逸至胞浆，一方面大量扩增，而大量扩增的病毒数量，反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。

因此，针对病毒表面蛋白，中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞，而发挥保护作用，但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞，在早期阶段发挥抗病毒作用，但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。

机体清除病毒最终依靠T细胞

黄波认为，中和抗体是御病毒于细胞之外，但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的，同时，中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞，仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。

黄波指出，对于躲藏在细胞内的病毒，其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内，会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面，而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息，从而对被感染的细胞发动攻击，并将其杀灭，其结局是被感染的细胞死亡，躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。

“即便是中和抗体，其也不是万能的，但它却能很好地扫除障碍，让T细胞发挥最后的临门一脚。”黄波说。