法国制药巨头赛诺菲天价收购辛索克斯的原因

2019年12月9日，澎湃新闻报道：法国制药巨头赛诺菲，决定以25亿美元的价格收购美国的辛索克斯公司（详见《赛诺菲布局癌症治疗：25亿美元收购美国一家生物技术公司》）。辛索克斯公司是一家什么样的企业，值得赛诺菲花这么大价钱去收购呢？辛索克斯公司是一家专注于蛋白质设计的生物技术公司，他们的团队一直专注于通过设计含有指定特征的蛋白质分子来治疗癌症和免疫性疾病。

12月12日，阿斯利康宣布，中国国家药品监督管理局已正式批准PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液（Durvalumab，商品名：英飞凡，Imfinzi）用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这是第一个在中国内地上市的PD-L1类肿瘤免疫药！

这两条新闻都是关于癌症免疫疗法的。有着“众病之王”称号的癌症，我们都不陌生。而治疗癌症，大多数人首先想到的是化疗、放疗、手术治疗。不过，医学发展到今天，癌症的免疫疗法你不能不知道。

目前，我们对付癌症主要有4类方法，可以归结成8个字，那就是：“切除”、“杀灭”、“免疫”以及“修复”。

切除，就是通过手术的方式，尽量把癌组织彻底的切除干净。

杀灭，就是通过放射线或者化学药物将癌细胞杀死。

免疫，就是通过激发人体的免疫功能，让自身的免疫细胞去追杀癌细胞。

修复，就是利用基因技术，将出错的基因修复回正常状态。

虽然现在在治疗癌症方面已经有很多新的研究成果，基本上也没有逃出上面这四类解决方案。那么，这四类技术中，哪类技术最有可能彻底降伏癌症呢？我们不妨从这些技术的原理上来分析一下，看看哪类技术能够更有效地治疗癌症。

切除

先说说最常用的手术切除。切除的最大问题是要么多切了，要么少切了，而造成这一状况的主要原因，就是手术的精度太低了。即便是使用了人工智能和机械手臂的高精度手术，也是在宏观层面上操作。而癌细胞是微观层面的东西，与手术切除的精度是数量级上的差距。

所以，手术切除这种技术，在癌症治疗方面，显然是存在着科学瓶颈的，暂时难有革命性突破。虽然，面对实体肿瘤组织，整体进行切除依然会是重要手段。但由于这类方法缺乏足够的精准性，需要结合其他治疗方法以提高效果。想要单纯依靠更高超的外科手术水平来征服癌症，是不可能做到的。

杀灭

再来说说杀灭癌细胞的常规技术，也就是放疗和化疗。放化疗这两种治疗方案，我们常常会放在一起说。原因就是，这在本质上都是以杀死癌细胞作为目的的治疗手段。

放疗是用放射线照射，在相当一段时间内，精准放疗还将是癌症治疗巩固疗效和维持“带癌生存”的常规武器。但它最大的问题依然是误伤，即便将来完全由人工智能全程控制，也免不了要大量伤害健康组织的。

而化疗的方案是通过某些对癌细胞杀伤大，但对普通细胞杀伤较少的药物来杀掉癌细胞。如果某一种药物几乎只杀伤癌细胞，很少伤害健康组织，那么这样的药物就可以称为靶向药物了，你可以把靶向药物看作是化疗的升级版。

随着我们对癌细胞特征的了解越来越深入，现在的抗癌靶向药物的精准度也在提高。但是靶向抗癌药物面临的真正挑战是抗药性问题。癌细胞在分裂的过程中，也会发生变异。如果药物追踪的靶点特征在变异后消失了，那么这种抗癌药物就不再起作用了。这就是抗药性的成因。药物使用的时间越长，癌细胞产生抗药性的可能性也就越大。这也是抗癌药物现在面临的最大挑战。

靶向抗癌药物现在仍然是部分癌症主流的治疗手段。但是药物研发工作几乎就是在与癌细胞赛跑，有点魔高一尺道高一丈的竞争味道，无论现在的应用场景多么主流，靶向抗癌药物都不可能成为最终战胜癌症的方法。

不过在抗药性的问题上，也不能说完全没有意外。确实有一款至今都没有出现抗药性的抗癌神药存在，这就是治疗慢粒白血病的靶向药：格列卫。在格列卫上市之后，科学家们发现了很多不太对劲的地方。首先，格列卫并没有真正的杀死所有癌变的白细胞，但是患者的病情却相当的稳定。更奇怪的是，一些使用过格列卫但后来因为各种原因而停药的患者，他们的存活率也相当高。很多患者的状况，看起来像是被治愈了一样。

经过仔细研究，科学家发现，格列卫除了自己有杀死癌细胞的效果之外，还激活了患者自身的免疫细胞。原来不会被免疫细胞追杀的癌变白细胞，在服用格列卫之后，成了免疫系统追杀的对象。

免疫

通过激活原来无所作为的免疫系统来治疗癌症，这就是治疗癌症的第三种方法，免疫疗法。2018年的诺贝尔生理或医学奖，就颁给了在癌症免疫疗法上做出了突出贡献的两位科学家。我们下面就来了解一下免疫疗法的原理：

免疫系统是人体默认的天然屏障，激发免疫系统，必然是最合适的抗癌方法。我们平常说的免疫细胞，其实是包含很多种细胞的一大类细胞。这些细胞就像是一个有组织、有纪律的警察部队，24小时无休的执行着保卫人体的任务。这些细胞中，有的细胞就像是巡警，它专门四处探查发生变异的细胞以及外来入侵者，然后把军情信息通知到其他免疫细胞。还有的细胞就像是刑警，专门在收到报告后去将敌人捉拿归案。

你可能会想问，既然免疫细胞这么厉害，那怎么会允许癌细胞形成肿瘤的呢？

这是因为，凡是能够形成肿瘤的癌细胞，都有一种欺骗免疫细胞的能力。免疫细胞就像是人体内的警察，警察分辨好人还是坏人的最常用方法，就是查身份证。细胞的身份证是一种特殊的蛋白质，名字很长，叫做“主要组织相容性复合体”，简称MHC。这个MHC的功能，就是把细胞体内的蛋白质特征向外公示出来，让警察们能够看到。在查身份证的时候，如果没有查到异常的蛋白质，就算是合格了。

但是，有一部分癌细胞，它们连MHC这套系统都发生了变异。部分癌细胞伪造证件蒙混过关，有的夹在其他正常细胞中间逃避检查，更有癌细胞直接屏蔽了身份证扫描仪，使得警察无所适从，这时候警察就没办法识别好人坏人了。癌细胞正是利用人体免疫系统的这个漏洞，才发展壮大起来的。

免疫疗法有两种办法来解决癌细胞不带身份证的问题。

一种方法是把患者体内的免疫细胞和癌细胞全都提取出来，把癌细胞加工成免疫细胞能够识别的抗原，让免疫细胞能够学会识别癌细胞。然后，科学家再把这些免疫细胞在体外进行培养，培养到一定的数量后，再注射回患者体内，完成杀死癌细胞的工作。

另一种方法，则是通过分析癌细胞的内部结构，把癌细胞体内特有的变异后的蛋白质做成疫苗，注射到人的体内。当这些变异蛋白被免疫细胞识别后，免疫细胞就会开始攻击癌细胞，癌细胞也就再也藏不住了。这个方法就好像是往战场上投放了大量的敌人尸体，我军人员见过敌人尸体之后，就学会如何辨识敌人了。

从科学原理上来看，免疫疗法比传统抗癌药物更有前景。原因是免疫疗法充分调动了人体的免疫机制，也就免除了针对性的设计和研发抗癌药物的漫长过程。未来，免疫疗法必然能够大展拳脚，成为最主力的抗癌技术。本文开头提到的新闻中，制药巨头赛诺菲花费25亿美元收购的辛索克斯公司，研究的通过设计蛋白质来治疗癌症的方法，就属于癌症免疫疗法。

修复

最后，我们来说第四种疗法：基因修复。这是一种技术手段，它为免疫疗法提供了一种可行的技术方案。所以，准确地说，基因修复疗法和免疫疗法有重合的部分。

前面我们提到的所有方案，要么是把肿瘤切掉，要么是把癌细胞杀死，所有方案都是进攻性的，那么，有没有一种可能，我们不用去杀死癌细胞，而是把已经癌化的细胞重新修复，成为正常细胞呢？

确实有可能，这就是基因疗法。想要修好一个癌细胞，大概需要下面这三个步骤：

1.制作一个基因编辑工具，这个工具具有辨认目标细胞和修复细胞基因的能力；

2.将数量足够多的基因编辑工具注射进入人体；

3.基因编辑工具一旦遇到需要修复的细胞，就会对目标进行基因编辑，将细胞修好；

自然界中的病毒天然具备修改基因的能力，所以，这些基因编辑工具一般都是利用现有的病毒进行基因改造而制成的。这些被改造的病毒会为我们所用，进入人体去完成我们交给它们的基因维修任务。

虽然基因编辑疗法听起来相当给力，但却并非万能。目前，虽然已经有几千个基因编辑疗法获得临床试验资质，进入了实战测试阶段。但是，这些治疗方案都比较粗糙，涉及精准基因编辑的疗法几乎一个都没有。癌变的体细胞出错的基因并不是简单的一处，而是错在很多个地方。想要一次性把所有的错误全部修正，以目前的技术来看，还相当困难。另外，基因编辑疗法也存在诱发新癌变的风险，哈佛大学基因组学科学家邱奇教授认为，只有精确到碱基的基因编写才是真正的基因编辑技术。

我们再回过头来，看看开头提到的新闻吧。法国制药巨头赛诺菲收购的，是一家专注于蛋白质设计的公司。那么，如何设计蛋白质呢，答案正是基因编辑技术。

虽然基因编辑疗法目前的发展还不完善，但一旦出现技术突破，也会是一项能够从微观层面上根本解决癌症问题的很有价值的技术。这样看来，免疫疗法显然是最有希望征服癌症的好技术，而基因编辑疗法则很可能会是那匹随时会爆发的黑马，值得我们拭目以待。这也正是制药巨头们在这些赛道上重金布局的原因。

（作者汪诘为科普作家，著有《时间的形状》《星空的琴弦》《亿万年的孤独》《未解的宇宙》《少儿科学思维培养书系》《迷途的苍穹》《精卫9号》等书。）