零突破：中国自研抗癌新药获批在美上市，突破疗法获加速批准

中国本土自主研发的抗癌新药首次实现了在美国获批上市。

11月15日，生物科技公司百济神州公司宣布，其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（英文商品名:BRUKINSATM，英文通用名 zanubrutinib），通过美国食品药品监督管理局 （FDA）加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

这标志着，泽布替尼成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现中国原研新药出海“零的突破”。此外，这也是百济神州首款获批的自主研发产品。

值得注意的是，泽布替尼的批准比FDA预计回复的时间提前了4个多月。

2019年1月，泽布替尼曾获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为首个获得该认定的本土研发抗癌新药。8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士表示，“这一历史性突破不仅代表着国际上对于中国新药研发水平的认可，实现了我国创新药‘走出去’的心愿，更重要的是，它证明了我国的创新药企不仅能惠及本国患者，也具备充分实力为全球更多的患者服务。”

此外，百济神州已于2018年8月和10月，向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，并均被纳入优先审评通道，有望早日惠及我国本土患者。在国内获批后，泽布替尼将在百济神州位于苏州桑田岛工业园区的小分子药物生产基地进行商业化生产。

对淋巴瘤总缓解率达84%

数据显示，在针对套细胞淋巴瘤的临床试验中，84%以上接受泽布替尼治疗的患者达到了总体缓解。

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一，据《柳叶刀》2018调查数据显示，2012年淋巴系统恶性肿瘤全球发病人数约为45万。在目前已知的淋巴瘤70多个亚型中，套细胞淋巴瘤（MCL）侵袭性较强，中位生存期仅为三至四年。多数患者在确诊时已处于疾病晚期，面临着治疗手段有限、预后不良的困境。

泽布替尼获得FDA批准是基于两项临床试验的有效性数据，其中一项治疗复发/难治性MCL患者的多中心的2期临床试验BGB-3111-206中，患者在接受泽布替尼治疗后，总缓解率（ORR）达到84%，包括59%的完全缓解（CR），此项试验的中位持续缓解时间（DOR）为19.5个月，中位随访时间为18.4个月。

这项关键性二期临床研究由北京大学肿瘤医院牵头开展，由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授作为首席研究者主持进行。

从原理上说，泽布替尼是一款针对BTK基因变异的靶向药，可用于治疗B细胞相关的癌症类型。B细胞是人类的免疫细胞之一，也是抗体的来源，一旦B细胞癌变就会引发一系列相关的癌症。除了此次FDA批准的套细胞淋巴瘤，还包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等。因此，BTK抑制剂又被称作是血液癌症领域的革命性突破。

1993年, BTK基因被科学家发现，后续研究证明了它是对B细胞发挥功能有非常重要的作用，很多B细胞功能相关的重要分子信号都汇集到BTK蛋白上。它控制着细胞的扩增、分化、凋亡以及迁移。

此前，第一代BTK抑制剂叫做伊布替尼，它在多种B细胞癌症中都取得了良好的效果。但同时伊布替尼作为一代药物也存在许多弱点，比如存在一定的脱靶效应、副作用高等。而研究显示，作为二代药物的泽布替尼的体内浓度是伊布替尼的10倍，杀灭癌细胞的能力更强，与此同时脱靶更少，副作用更小。

研发历时超7年，展开“头对头”试验

泽布替尼诞生于北京昌平的百济神州研发中心，2012年7月，研究团队正式对BTK 开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。

泽布替尼的主要发明人之一、百济神州化学研发负责人王志伟博士介绍：“最初立项时，我们的目标很明确，一定要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。我们通过优化分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率。同时，我们通过工艺上的一系列改进，力求实现药物在体内更好的吸收。”

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。从最初立项到正式在FDA获准上市，泽布替尼研发历时超过7年。截至目前，泽布替尼在全球启动的临床试验累计超过20项，临床试验覆盖的国家超过20个， 全球范围内超过1600位患者接受了泽布替尼的治疗。约400多位国际临床专家参与或主持了泽布替尼的临床试验，其中，来自中国的临床专家超过60位。

“泽布替尼从最初进入临床阶段，就是在海外和国内同步开展临床试验，因为我们的目标是把自主研发的新药推向国际，做出能够比肩国际水平、赢得国际认可的好药。 为实现这一点，我们始终对临床试验的质量进行严格把控。”泽布替尼研发的主要领导者之一、百济神州高级副总裁汪来介绍。

今年9月，汪来在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，泽布替尼在临床试验阶段展开了与国际药企的“头对头”试验。据悉，百济神州在美国的临床试验将第一代BTK药物伊布替尼作为对照药物。

所谓头对头试验（Head to Head）是指“非安慰剂对照”的试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验。该类试验的目标是为了证明试验药物比现有药物的疗效更优。

“我们的BTK靶向药不是first-in-class（首创药物），作为后来者，想要在国际上打出一片天地，你就需要证明你比同类药物更好。”汪来向澎湃新闻记者指出，“我们做这个（头对头）试验主要原因在于，我们前期已经积累了很多的数据，对我们的BTK有足够的信心，这是真正推动中国制药走向世界，必须打的一场硬仗。”

据悉，百济神州目前正在全球范围对泽布替尼开展16项临床研究，包括9项注册 性或有望实现注册的临床试验。同时，泽布替尼正在针对华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究，这也是我国首个与外资药企研发产品开展直接头对头研究的本土新药。

创新抗癌药出海实现“零突破”

长久以来，在我国上市的抗癌原研药主要依赖进口，而从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小。近年，随着改革开放的深化与综合国力的提升，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球，注入了可持续发展的活力。

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士表示，“我国近年来持续深入的药品审评审批制度改革，及医保支付制度改革，为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。得益于国家政策的支持，以百济神州为代表的创新药企持续投入，奋起直追， 眼下正逐步迎来收获期。作为中国企业，我们对国家的改革感到欢欣鼓舞，也期待改革 进一步深化，让中国科学家、中国企业的研发成果能尽早惠及更多患者，持续促进产业升级，推动我国向全球‘制药强国’的战略目标迈进。”

除了百济神州之外，不少本土的中国创新药企都正在努力将研发成果推向海外。已经在美国进行三期临床试验或正在筹划三期临床试验的品种包括亿帆医药的贝格司亭、贝达药业的恩沙替尼、和记黄埔的沃利替尼、康弘药业的康柏西普等。

根据海通证券预测，目前在美国处于Ⅲ期临床的贝达药业ALK抑制剂恩沙替尼，有望于2020-2021年在美国获批，上市以后国内销售峰值超过20亿元，海外销售额将达到3亿美元。