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这项“环形天使”研究取得突破,或为红斑狼疮诊疗提供新思路

澎湃新闻记者 杨帆

2019-04-26 10:28  来源:澎湃新闻

中国科学家在环形RNA研究方面取得新突破,或为自身免疫病诊疗提供新思路。 视频来源:中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(04:30)
红斑狼疮是人体自身免疫系统出现故障的疾病,中国科学家的最新研究或为这类疾病的诊疗提供新思路。
在了解这一最新突破之前,先熟悉一下研究中的关键词:环形RNA和PKR。
人类基因组序列中仅1-2%为蛋白质编码序列,而98%为非编码序列,其中很多是长非编码RNA包括环形RNA。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组最新的研究发现,环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。
具体来说,它们的“环形造型”能够被PKR识别并结合,由此,PKR活性受到抑制,可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。
而在系统性红斑狼疮疾病病人体内,环形RNA含量显著降低,抗病毒“卫士”PKR过度激活,环形RNA无法作为天然免疫系统调控稳定的“天使”继续发挥功能。
该研究为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础,并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。相关论文于4月25日发表于国际权威学术期刊《细胞》上。
近年来,随着科学技术的发展,隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比,RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。
陈玲玲研究组的前期研究证明环形RNA生成速度缓慢。他们在近期研究环形RNA的二级结构过程中发现,这些拥有闭环结构的环形RNA内部并不简单,能形成16-26个碱基对茎环结构。
它们独特的“造型”能够被天然免疫因子PKR识别并结合,由此,PKR活性受到抑制。
而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身,这一类酶在细胞受病毒刺激下可以作用于环形RNA,将其“切割”降解,而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA,PKR得以释放参与细胞的抗病毒免疫过程。
众所周知,红斑狼疮是一类人体自身免疫系统出现故障的疾病。研究人员通过检测红斑狼疮病人体内免疫细胞的环形RNA表达数据发现,在环形RNA降解中发挥重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人体内处于“弱激活状态”,与之对应的是环形RNA普遍在病人体内数量很低,天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活“运转”。
科研人员通过使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活“运转”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。
这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征,并提示环形RNA作为之前被忽略的一类新RNA分子家族可以通过形成双链茎环结构发挥免疫调控的新功能。
它们的“缓慢生成”、“快速降解”以及“形成茎环结构”的特性使得它们在调控免疫稳态过程中扮演重要角色。相关研究进展为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础,也为红斑狼疮等自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。
参与此次研究的上海交通大学附属仁济医院上海风湿病学研究所所长沈南教授称,“这次成果的发表是激动人心的时刻。”
作为红斑狼疮研究方面的专家,沈南介绍,红斑狼疮病人因为自身免疫系统出现故障而天然免疫因子PKR及其下游免疫信号过度活化的现象,研究人员此前一直致力于解释活化的原因以及如何从源头上征服它,“这次的发现就好像为这匹过度活化的‘马’套上了缰绳。”
但沈南和陈玲玲同时强调,这次的研究成果仍属于基础研究,离疾病治疗还有很长的一段路要走。
责任编辑:郑浩
校对:张艳
澎湃新闻,未经授权不得转载。新闻报料:4009-20-4009
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