美国80万人大样本研究：儿童感染新冠后肝脏损伤风险陡增

最近，英国、欧盟、美国、以色列和日本等地都报告了至少348例儿童不明原因严重急性肝炎。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭甚至死亡。令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

澎湃新闻5月15日报道了国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》的研究，指出不明原因儿童急性肝炎或与新冠病毒超级抗原相关。值得注意的是，最近美国另一项样本量达到796369人的队列研究发现：10岁以下儿童在感染新冠后，相比感染其他呼吸道疾病的儿童肝损伤风险高出2倍以上。

上述研究来自美国的凯斯西储大学(CaseWesternReserveUniversity)医学院于当地时间5月14日刊登于医学预印本网站medRxiv上的论文。凯斯西储大学是获得联邦研究基金最多的15所私立大学之一，共培养了17位诺奖得主，该校生物医学工程全美排名第四。

研究者发现，与感染其他呼吸道感疾病的儿童相比，新冠感染儿童出现AST（天门冬氨酸转氨酶）或ALT（丙氨酸转氨酶）以及总胆红素升高的风险比显著提高。具体来说，出现AST或ALT升高风险比例是感染非新冠呼吸疾病患儿的2.52倍（95%置信区间或CI：2.03-3.12）；出现总胆红素升高的风险比例是感染非新冠呼吸疾病患儿的3.35倍（95%CI:2.16-5.18)。ALT、AST和总胆红素是肝功能重要指标。

研究者表示，这些结果表明儿童在感染新冠后，存在急性和长期的肝脏后遗症，同时需要进一步调查以确认本研究中描述的COVID-19感染后相关肝损伤是否与目前不明原因儿童急性肝炎增加有关。

可查资料显示，临床上通过抽血化验检测肝功能的转氨酶主要有两种，分别是ALT和AST。ALT主要存在于细胞浆中，AST主要存在于细胞浆的线粒体中。当肝脏细胞损伤时ALT首先进入血中，当细胞严重损伤、危及线粒体时，AST也会进入血中。由于ALT、AST主要存在于肝细胞中，当其明显升高时常提示有肝损伤。通常来说，如果ALT血清值超过正常上限2—3倍，并持续两周以上，表明有肝胆疾病存在的可能。ALT的正常上限是40单位，2.5倍为100。急性肝炎时，如果AST升高幅度等于或大于ALT，即AST/ALT≥1时，常说明肝细胞损伤严重，病情相对较重。慢性肝炎ALT升高幅度不大，多在300单位以下。

总胆红素（total bilirubin，TBil）是直接胆红素和间接胆红素的总和。血清总胆红素的测定是肝、胆功能检查中的一项重要检测项目，能准确地反映黄疸的程度，对临床诊断隐性黄疸有重要意义。

研究者表示，之所以进行这项研究，是因为最近美国疾控中心（CDC）发布了一项不明原因儿童急性肝炎的全国性健康警报，引发了人们对新冠感染潜在后遗症的担忧。研究者对美国的全国患者电子健康记录(EHR)数据库进行了回顾性队列研究，主要收集了儿童感染新冠后的血清肝酶和胆红素升高风险数据。研究人群包括796369名1-10岁的儿童，其中245675名在2020年3月11日至2022年3月11日期间感染了新冠，550694名在同一时段内感染了非COVID的其他呼吸道疾病(ORI)，后者是对照组。

研究者首先将样本中诊断为癌症、病毒性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏症和其他肝脏疾病的患者排除，然后将两个队列在年龄、种族、民族、儿科BMI、超重和肥胖方面进行了倾向得分匹配。研究使用风险比(HR)和95%置信区间比较了新冠患儿组和非新冠患儿组队列之间的肝损伤风险（具体选取了AST≥110或ALT≥100和血清总胆红素≥2的患儿）。以上数据分别采集自感染后1个月、3个月和6个月的报告。

经过筛选后，新冠患儿队列有245161名患者，对照组中也匹配了245161名患者。从感染确诊后1天到6个月，新冠患儿队列中有269名患者、非新冠呼吸疾病患儿队列中的121名患者出现肝功能损伤（AST≥110U/L或ALT≥100U/L）的情况，风险比例为2.52（95%CI：2.03-3.12)。新冠患儿组的79名患者和非新冠患儿组中的27名患者的血清总胆红素≥2mg/dL，风险比例为3.35（95%CI：2.16-5.18）。在1个月、3个月和6个月时的结果相似，这表明，感染新冠病毒的儿童与感染其他呼吸道感染的儿童相比，感染后1、3、6个月时AST或ALT和总胆红素升高的风险更高。这些结果表明儿童在感染新冠后会出现急性和长期肝脏后遗症，需要对儿童新冠感染后肝损伤后进行长期的临床关注。

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局便提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

该假说受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。